Действие сериала и манги происходит в мире альтернативного средневековья. В этом мире люди воюют с оборотнями — ёма (妖魔), питающимися человеческим мясом. Принимая облик своих жертв, ёма могут скрываться среди людей. Съев мозг человека, чудовище может завладеть его воспоминаниями, становясь, таким образом, практически неотличимым от него. Ёма намного сильнее и быстрее людей, обычный человек, даже вооружённый (в этом мире нет огнестрельного оружия, только холодное), практически ничего не может им противопоставить. Сверхъестественная сила ёма основана на использовании магической силы или энергии, называемой «ёки».

С целью борьбы с ёма безымянная тайная Организация создала орден могучих воинов, получивших прозвище «клеймор» из-за своих огромных двуручных мечей (впрочем, ни себя, ни Организацию они сами так не называют). Процесс создания клеймор подразумевает введение в человеческий организм крови и плоти ёма. В результате на свет появляются полулюди-полумонстры, которые сильнее и зачастую умнее чистокровных ёма. Эти полукровки способны чувствовать потоки ёки и, таким образом, обнаруживать ёма, принявшего человеческое обличье; их сила, быстрота движений и скорость реакции намного превосходят человеческие и позволяют успешно сражаться с ёма. Все клеймор — женщины (строго говоря — монстры, созданные из девочек). В обычной обстановке они имеют облик девушек с серебристыми глазами. Клеймор не стареют и могут умереть только насильственной смертью. Отношение простых людей к клеймор обычно негативное, их панически боятся, несмотря на то, что клеймор запрещено убивать людей (нарушившую это правило Организация казнит, независимо от причин и обстоятельств убийства).

Город, чьё население страдает от набегов ёма, может направить запрос в Организацию. Организация посылает туда клеймор, которая уничтожает монстров. Город платит только за выполненную работу — в случае успешного убийства ёма представитель Организации позже забирает у горожан плату. Если ёма успешно уничтожены, но город отказывается платить, Организация впоследствии никогда не выполняет заказы этого города. Как правило, ёма быстро узнают о том, что город остался без защиты, и уничтожают его.

Клеймор, как и ёма, используют ёки для превращений и прочих сверхъестественных действий. Активно используя ёки, клеймор постепенно утрачивает свою человеческую природу и рано или поздно превращается в чудовище, страшнее любого обычного ёма. Этот процесс называется Пробуждением (Kakusei — 覚醒). Как правило, клеймор предпочитает смерть Пробуждению; осознав его близость, она посылает одной из своих соратниц так называемую Чёрную Карту — просьбу об умерщвлении. Если же клеймор пробуждается, она теряет последние остатки человечности и превращается в хищника, обладающего разумом, но желающего только убивать.

Сюжет манги и сериала начинается с момента, когда одна из клеймор по имени Клэр приходит в небольшой городок с заданием ликвидировать ёма. Там с ней знакомится Лаки — мальчик, родителей которого убил ёма. Лаки высказывает Клэр своё дружелюбие и надежду, что она сможет отомстить за его родителей. Клеймор, чувствуя от мальчика запах ёма, решает проследить за ним; так она находит и убивает оборотня, скрывавшегося под обликом погибшего (как оказалось) брата Лаки. После этого Лаки остаётся совершенно один и его выгоняют из городка — это судьба всех детей, чьи родственники были сожраны ёма. Он решает последовать за Клэр, в которой видит не монстра, как остальные люди, а воительницу, отомстившую за смерть его близких, и просто прекрасную девушку. Так начинаются странствования клеймор и человека.

Сюжет манги достаточно нестандартен. В первых сериях история представляется в виде обычной и непримечательной саги, виданной сотни раз; но все радикально меняется уже в 6-8 сериях, когда рассказывается про прошлое Клэр. Потому многих, кто не досматривает сериал до этого момента, удивляет его примитивность, что совсем не так.